Das Forschungsvorhaben orientiert sich an dem Vorgängervorhaben, deshalb werden nicht alle Punkte des Antrags hier erneut aufgeführt.

1.  Forschungsziele

Im Rahmen einer multizentrischen prospektiv-randomisierten Vergleichsstudie soll nach Durchführung der proof-of-concept Studie mit der Entwicklung der technischen Voraussetzungen für eine atemabhängige Stimulation der Bauchmuskulatur der Stellenwert der Stimulation geprüft werden. Verglichen werden soll bei Patienten mit einer akuten (nicht älter als 42 Tage) Tetraplegie (ASIA A, B) die in den beteiligten Kliniken durchgeführte standardisierte Atemtherapie (Standardgruppe) mit einer Probandengruppe, die zusätzlich eine Stimulation der Bauchmuskulatur vor Beginn der standardisierten Therapie erhält (Experimentalgruppe). Die Dauer der Intervention ist auf 60 Tage beschränkt und soll so bald als möglich nach Beginn der Erkrankung erfolgen.

Primäre Ziele der Studie (pulmonale Effekte) sind
	•	eine Reduktion von pulmonalen Infekte und Pneumonien und
	•	eine Reduktion der Morbidität und Mortalität
Sekundäre Ziele (Kreislaufregulation) sind
	•	Verbesserung und Verkürzung der Rehabilitation,
	•	eine Verkürzung der stationären Aufenthalte (Intensiv- und Normalstation)
	•	eine vermehrte Unabhängigkeit von pflegerischer, physiotherapeutischer und ärztlicher Betreuung.
Tertiäres Ziel ist
	•	Steigerung der Lebensqualität

Jeder dieser Punkte würde zu einer deutlichen Reduktion der stationären und nachstationären Behandlungskosten führen.

2.  Methodik

Es soll eine prospektiv-randomisierte Studie durchgeführt werden, in der das Atemwegsmanagement von zwei Patientengruppen mit einer akuten Tetraplegie (ASIA A und B, C4-C8, Verletzung nicht älter als 28 Tage) verglichen wird.

In Gruppe A (Standardgruppe) wird die bisher in den einzelnen Klinken durchgeführte Standardtherapie (z. °B. Physiotherapie, Atemtherapie inklusive Inhalation, Vibrax, Cough-Assist und therapeutische Bronchoskopie) durchgeführt. Um einen gewissen Grad der Standardisierung in den Kliniken zu erreichen, muss diese Therapie vor Beginn der Studie beschrieben werden. Um einen Vergleich der Gruppen zu ermöglichen, erhält diese Gruppe eine Scheinstimulation.

In Gruppe B (Experimentalgruppe) wird zusätzlich vor Beginn der Standardtherapie eine atemabhängige Stimulation der Bauchmuskulatur durchgeführt.

Die Stimulation soll sobald als möglich (innerhalb von 42 Tagen) nach Beginn der Erkrankung beginnen und ab diesem Zeitpunkt für 60 Tage fortgeführt werden. Längere Interventionen sind aufgrund der zeitlichen Beschränkungen in der Behandlung von gesetzlich versicherten Patienten nur schwer durchsetzbar. Die bisherigen Untersuchungen haben gezeigt, dass dieser Zeitraum als ausreichend angesehen werden kann.

Studienorte

Es haben sich drei Kliniken für eine Teilnahme an der Studie bereit erklärt. Unter Berücksichtigung der Größe der Kliniken und der Anzahl der Neuerkrankungen wird über den Zeitraum von 3 Jahren eine Probandenzahl von 228 Patienten angestrebt. Dabei sollen in den Kliniken Hamburg und Murnau 91 und aus Berlin 46 Probanden in drei Jahren rekrutiert werden. Um mögliche Unterschiede in der Standardtherapie in den einzelnen Klinken zu berücksichtigen, wird jede Klinik einzeln randomisiert.

Studiendesign und Statistik

Es handelt sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie. Die Diagnose der Pneumonie erfolgt unabhängig durch einen gegen die Behandlungsgruppe verblindeten Prüfer. Der primäre Endpunkt ist die Entwicklung einer Pneumonie innerhalb von 60 Tagen. Zur Fallzahlplanung wird eine Rate von 50 % in der Gruppe ohne Stimulation und eine Rate von 31 % in der Gruppe mit Stimulation angenommen. Unter Verwendung eines Chi-Quadrat Tests mit einem Signifikanzniveau von 5 % (zweiseitig) und einer Power von 80 % werden 114 Patienten je Gruppe benötigt. Die Berechnung der Fallzahl erfolgte mit nQuery 7.0. Die Auswertung des primären Endpunkts erfolgt ebenfalls mit dem Chi-Quadrat Test. Alle weiteren Auswertungen erfolgen explorativ entsprechend dem Skalenniveau.

Probanden

Einschlusskriterien

	•	Männer und Frauen,
	•	neurologische Niveau SCI C4-C8,
	•	ASIA A, B,
	•	Lähmung nicht älter als 6 Wochen,
	•	BMI <35,
	•	Alter 18-80 Jahre,
	•	Einwilligung durch den Patienten.

 

Ausschlusskriterien

	•	Fehlende Einwilligung,
	•	Akute Pneumonie,
	•	Herzinsuffizienz Grad III,
	•	Bekannte Lungenerkrankung (COPD > VI°),
	•	Progressive Erkrankungen, Tumorerkrankungen,
	•	Unmöglichkeit abdominelle Elektroden zu platzieren,
	•	Schwangerschaft,
	•	Implantate die mit einer Stimulation interferieren.

 

Studienablauf

Details zum Studienablauf können dem Ablaufdiagramm entnommen werden.

Rekrutierung von Patienten

Die Selektion und Aufnahme der Patienten in die Studie erfolgt auf den Aufnahmestationen der einzelnen Kliniken. Mögliche Patienten werden durch den aufnehmenden Arzt auf die Aufnahmekriterien geprüft. Sind die Kriterien erfüllt erfolgt eine zweite Prüfung der Patienten durch den Studienleiter. Sehen beide Ärzte die Einschlusskriterien für die Studie als erfüllt an (Vieraugenprinzip) wird der Patient und seine Angehörigen über die Studie aufgeklärt und eine Einwilligung des Patienten in die Studie eingeholt. Sind diese Voraussetzungen erfüllt, wird der Patient in den jeweiligen Prüfzentren durch Randomisierung einer der beiden Therapiegruppen zugeordnet. Die weitere Behandlung übernimmt der Studienarzt, der Studienleiter erhält keine Informationen über die Therapiegruppe, sodass er als verblindeter Prüfer auf eine Pneumonie agieren kann. Lehnt der Patient die zusätzliche Stimulation im Rahmen der Studie ab, sollen die Studienparameter erfasst werden, um eine Kontrollgruppe zu bilden.

Ablauf der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung wird bei jedem Patienten durch den Studienarzt geprüft, ob an diesem Tag eine Behandlung bzw. eine Stimulation möglich ist. Dabei wird nach klinischen Parametern für eine Pneumonie gesucht. Bestehen keine Gründe gegen eine Behandlung gefunden, wird nach Plan mit dem modifizierten Schellong-Test der Stimulation oder der Standardtherapie (siehe unten).

Ablauf der elektrischen Stimulation

Die Stimulation der Bauchmuskulatur erfolgt zwei Mal täglich atemabhängig bei der Ausatmung. Es müssen pro Woche mindestens 7 Stimulationen durchgeführt werden, die Unterbrechungen innerhalb der Studie durch Operationen oder Urlaub dürfen 7 Wochentage nicht überschreiten. Der Patient wird während der Stimulation 30° aufrecht gelagert. Es werden für jede Stimulation 8 Elektroden (4x9cm) auf dem Bauch platziert.

Die Intensität der Stimulation wird zu Beginn jeder Woche überprüft und festgelegt, indem die Patienten die Intensität angeben, die sie gerade noch ertragen können. Die Stimulation erfolgt nach dem Protokoll: 10 Minuten Training (60 % Stimulationsintensität) – 4 Atemzüge mit Hustenintensität (100 % Stimulationsintensität) – 3 Minuten Pause (0 %, keine Stimulation) – 10 Minuten Training (60 % Stimulationsintensität) – 4 Atemzüge mit Hustenintensität (100 % Stimulationsintensität).

Die elektrische Stimulation der Bauchmuskulatur erfolgt in Abhängigkeit von den Atemzyklen des Patienten bei der Ausatmung. Die Stimulatoren wurden bereits in der vorhergehenden Studie angeschafft und spezielle Stimulationsprogramme entwickelt. Die Stimulatoren sind in der Lage mit den Beatmungsgeräten (Dräger Evita, Elysee) zu kommunizieren und übernehmen von dort die Daten für eine zeitgerechte Stimulation. Für die Patienten, die nicht mehr auf eines der genannten Beatmungsgeräte angewiesen oder mit einem anderen Gerät versorgt sind, wurden Sensoren gefunden, die mit den Stimulatoren kommunizieren. Um den Ablauf der Stimulation zu erleichtern, erhalten die Stimulatoren eine Audioausgabe, die die einzelnen Stimulationsschritte durch eine Sprachnachricht ankündigt, da die vorherige Studie gezeigt hat, dass die Patienten sich immer wieder bei einer Änderung der Stimulationsintensität erschrecken.

Für die Stimulatoren wurde ein eigenes Protokollprogramm entwickelt, das den Verlauf der Stimulation und Atemwegparameter aufzeichnet. Die Daten können für eine Auswertung einfach exportiert werden (z. °B. Excel). Für die Stimulatoren und die Protokollerstellung wurden Handbücher entwickelt, die eine Nutzung der Stimulatoren auch in anderen Kliniken ermöglichen. Die vorhandenen Stimulatoren werden, wenn die Studie gestartet wird, durch die Firma Hasomed für die Studie umgebaut, sodass eine CE-Zertifizierung für die Geräte vorliegt.

Ablauf der Scheinstimulation

Um die Gruppen vergleichen zu können, soll die zweite Gruppe eine Scheinstimulation erhalten. Dabei werden die Patienten an die Stimulationsgeräte angeschlossen und in Abhängigkeit von ihrer Atmung zu einem vertieften Atmen oder zum Husten aufgefordert. Die Messdaten werden identisch zu den Daten der elektrischen Stimulation erhoben.

Zielkriterien der Studie

	•	Anzahl pulmonaler Infekte, Pneumonien (Definition siehe Anhang)
	•	Klinischer Verlauf der Pneumonien
	•	Mortalität
	•	Anzahl (Stunden) Aufenthalt Intensiv-/Überwachungsstation
	•	Dauer Beatmung und Weaning
	•	Anzahl Extubationsversuche
	•	Vegetative Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz)
	•	Erfolge Rehabilitation (Zeitpunkt und Dauer aufrechter Sitz, Belastbarkeit)
	•	Patientenzufriedenheit
	•	Behandlungskosten (Medikamente, Tageskosten)

Ausschluss von Patienten

Aus der Studie ausgeschlossen werden Patienten,

	•	jederzeit auf eigenen Wunsch,
	•	unerwünschte Nebenwirkungen durch Elektroden oder Stimulation,
	•	Re-Innervation mit Wechsel zur motorisch inkompletten Lähmung (ASIA C bis E), sodass die Einschlusskriterien nicht mehr erfüllt sind,
	•	progressive Hypästhesien auftreten,
	•	bei Unterbrechung der Stimulation für mehr als 7 Tage unabhängig von den Gründen,
	•	Verlegung des Patienten in eine andere Klinik vor Studienende,
	•	bei zusätzlichen Erkrankungen, die als Ausschlusskriterien für den Eingang in die Studie beschrieben wurden.

Datenerhebung und Nachuntersuchung

Täglich erfolgt eine Kontrolle der Patienten durch den Studienarzt auf mögliche Zeichen einer pulmonalen Komplikation. Bei Verdacht werden weitergehende Untersuchungen eingeleitet (siehe Definition der Pneumonie im Anhang).

Eine Pneumonie muss durch den klinischen Studienleiter, der nicht über das Therapieverfahren informiert ist bestätigt werden (Vieraugenprinzip). Durch diesen erfolgen in regelmäßigen Abständen zusätzliche Stichprobenuntersuchungen der Krankenakten.

Die Patienten müssen für die Dokumentation der Langzeitwirkung nach Abschluss der Studieninterventionen weiter überwacht werden. Es folgen Kontrolluntersuchungen durch die Studienärzte im Abstand von 3 Monaten über 12 Monate.

Übersicht über die Datenerhebungen:

	•	tägliche Prüfung ob Stimulation möglich,
	•	tägliche Dokumentation der durchgeführten Therapien (Atem-, Physiotherapie),
	•	tägliche Kontrolle auf Hautreaktionen durch Stimulation,
	•	am Anfang und Ende der Woche Erfassung Atemwegsparameter,
	•	alle 7 bis 10 Tage Befragung des Studienteilnehmers,
	•	nach 60-tägiger Therapie oder Abbruch Abschlussuntersuchung,
	•	nach Abschluss der Therapie 4 mal in 3-monatigen Abständen Kontrolluntersuchung, 3 Monate nach Abschluss der Stimulation beginnend.

Klinische Parameter

Es sollen alle klinischen Parameter der Behandlung der Patienten erfasst werden, Grundlage sind die bereits erhobenen der Daten der Vorstudie. Neben der Vor-, Grund- und den erworbenen Erkrankungen gehören dazu die Behandlungsdaten. Besonderes Augenmerk soll auf die Erhebung der medikamentösen Therapie und die Behandlung von Komplikationen wie auch der Befall mit Klinikkeimen gerichtet werden. Die Daten sollen Grundlage für die Vergleiche der Behandlungskosten sein.

Kreislaufregulation (mod. Schellong-Test)

Um den Einfluss einer Stimulation der Bauchmuskulatur auf die Kreislaufregulation zu prüfen, soll ein modifizierter Schellong-Test durchgeführt werden. Diese Untersuchung soll jeden zweiten Tag am Morgen vor Beginn der Therapie durchgeführt werden. Bei den Patienten wird vor jeder Intervention jede Minute der Blutdruck für 5 Minuten gemessen. Im Anschluss erfolgt die Umlagerung in die höchste mögliche aufrechte Sitzposition und ein erneutes Messen des Blutdrucks jede Minute für fünf Minuten. Im Anschluss folgt die weitere geplante Therapie.

Qualitätssicherung

Die Patientenselektion findet im Vieraugenprinzip statt und wird durch den Studienleiter oder seine Stellvertretung bestätigt. Es erfolgen täglich durch den Studienarzt oder den behandelnden Arzt Untersuchungen auf pulmonale Komplikationen. Sollte ein Verdacht bestehen, muss dieser durch den klinischen Studienleiter und den Studien-Controller bestätigt werden (Vieraugenprinzip). Die Stimulation bzw. die Atemwegstherapie wird durch den Studienarzt überwacht und durch den Therapueten durchgeführt.

Die Dokumentation über die Therapie und ihre Folgen erfolgt vor Ort durch die behandelnden Physiotherapeuten und Studienärzte, die auch für die Durchführung der Kontrolluntersuchungen zuständig sind. In jeder Klinik wird eine unabhängiger Arzt (Studien-Controller) durch regelmäßige Kontrollen vor Ort die Daten verifizieren (Vieraugenprinzip).

Die statistische Auswertung der Daten erfolgt durch einen unabhängigen Partner berechtigten Personen wird jederzeit Zugang zu den Rohdaten gewährt werden. Die Rules of Good Clinical Practice (GCP) finden Anwendung. Für die automatisierte Verarbeitung personenbezogener und personenbeziehbarer Daten wird eine Datei- und Verfahrensbeschreibung erstellt und diese dem behördlichen Datenschutzbeauftragten der einzelnen Länder oder Kliniken zur Überprüfung zur Verfügung gestellt.

Arbeitsschritte

AP1: Erstellung Dokumentation, Schulung

Durch den Aufbau der Studienstrukturen (Datenbanken, CRF-Akten, Verfahrensbeschreibungen etc.) in der Vorstudie kann auf erhebliche Vorarbeiten in der Dokumentation zurück gegriffen werden zusätzlich werden zwei weitere Kliniken eingeschlossen, die noch in die Arbeitsabläufe der Studie eingeführt werden müssen. Dazu gehört auch die Erstellung von standardisierten Behandlungsprotokollen, die entsprechend dokumentiert werden müssen. In diesem Zeitraum sollen die Ethikvoten in den einzelnen Bundesländern für die Studie eingeholt werden (siehe Anlage Ethikvotum). Die Studie soll nach Erstellung und Verabschiedung der SOPs nach einem Kick-off-Meeting starten.

AP2: Patientenrekrutierung und Behandlung

In dieser Phase sollen die Patienten rekrutiert werden (siehe Studienplanung). Die tägliche  Behandlung der Patienten und die Überwachung der Stimulation erfolgt durch die Studienärzte und wird durch die Studienleiter auditiert. Die Supervision der Behandlung und die Datenerfassung erfolgt durch die Studienleitung und die study nurse. Es erfolgt nach der Hälfte der Patienten eine Zwischenauswertung.

AP3: Nachuntersuchung

Die Patienten werden durch einen Studienarzt 3, 6, 9 und 12 Monate nach Ende der Behandlung nachuntersucht. Besonderer Schwerpunkt ist dabei die Entwicklung der pulmonalen Parameter. Dabei werden klinische Parameter und Parameter der Atemphysiologie erfasst.

AP4: Auswertung und Veröffentlichung

Die Auswertung der Daten erfolgt in Zusammenarbeit mit dem Statistiker. Die Zielparameter wurden im Rahmen der Studienhypothesen formuliert und sollen verifiziert werden. Eine Zwischenauswertung erfolgt nach 18 Monaten oder wenn die Hälfte der geplanten Patienten behandelt sind. Die Ergebnisse der einzelnen Forschungsschritte sollen in Fachzeitschriften zugänglich gemacht werden und auf Konferenzen präsentiert werden. Zur Veröffentlichung kommen sollen die Daten der retrospektiven Untersuchung, die Daten der Zwischenauswertung sowie die Ergebnisse der Gesamtstudie. Es sollen Richtlinien für die Behandlung der Patienten für die DGUV erarbeitet werden.

Meilensteine

1. Kick-off-Meeting mit Beginn der Rekrutierungsphase nach Erstellung der Datenstrukturen und SOPs.
2. Zwischenauswertung nach 18 Monaten oder Erreichen der mittleren Probandenanzahl. Sollte sich zeigen, dass die zusätzliche Intervention keinen oder einen negativen Effekt auf die Ziele der Studie hat, wird die Studie abgebrochen.
3. Endauswertung und Diskussion der Ergebnisse, Vorstellung im Rahmen eines Symposiums zur Atemwegtherapie bei tetraplegischen Patienten.